Năm 1976, các cuộc phản đối ở Soweto, cũng gọi là Soweto Riots, chống lại việc chính phủ dùng tiếng Afrikaans[5] như một phương tiện giảng dạy bắt buộc trong các trường của người da đen, đã trở thành một cuộc nổi dậy lớn chống lại chủ nghĩa phân biệt chủng tộc. Từ đó Tutu ủng hộ việc tẩy chay kinh tế đối với nước mình. Ông mạnh mẽ phản đối chính sách "constructive engagement" (tham gia có tính xây dựng) của chính phủ Hoa Kỳ Ronald Reagan nhằm ủng hộ "friendly persuasion" ("thuyết phục cách thân thiện"). Tutu rất ủng hộ việc ngưng đầu tư (từ nước ngoài vào Nam Phi), mặc dù việc này ảnh hưởng mạnh nhất tới các người nghèo, vì nếu ngưng đầu tư thì sẽ khiến các người da đen thất nghiệp; tuy nhiên Tutu biện luận rằng, dù sao họ cũng phải chịu thiệt thòi "cho một mục đích". Năm 1985, Hoa Kỳ và Vương quốc Anh (hai nước chính đầu tư vào Nam Phi) đã ngừng mọi khoản đầu tư vào Nam Phi. Kết quả là việc ngưng đầu tư đã thành công, khiến cho giá trị của đồng Rand sụt giảm hơn 35%, gây sức ép khiến chính phủ phải quay sang cải cách.Tutu tăng cường lợi thế và tổ chức các cuộc tuần hành hòa bình đưa khoảng 30.000 người xuống đường ở Cape Town.[6]

Tutu làm Giám mục Lesotho từ năm 1976 tới 1978, nơi ông trở thành tổng thư ký của South African Council of Churches (Hội đồng các giáo hội Nam Phi). Ở cương vị này, ông có thể tiếp tục việc chống lại chủ nghĩa apartheid với sự tán thành của hầu hết các giáo hội. Qua bài viết và bài nói chuyện của ông ở trong nước và ở nước ngoài, Tutu luôn ủng hộ việc hòa giải giữa tất cả các bên liên quan đến phân biệt chủng tộc. Việc chống đối chủ trương phân biệt chủng tộc của Tutu rất mạnh mẽ và rõ ràng, và ông đã nói thẳng tại Nam Phi và ở nước ngoài. Ông thường so sánh chủ trương apartheid với chủ nghĩa quốc xã và chủ nghĩa Cộng sản; kết quả là chính phủ đã thu hồi hộ chiếu của ông 2 lần, và ông đã bị bắt giam một thời gian ngắn vào năm 1980 sau một cuộc biểu tình tuần hành phản đối. Nhiều người cho rằng sự gia tăng danh tiếng của Tutu trên thế giới và việc ủng hộ mạnh mẽ việc bất bạo động của ông đã che chở ông khỏi bị hình phạt nặng hơn. Tutu cũng nghiêm khắc chỉ trích các chiến thuật sử dụng bạo lực của một số nhóm chống apartheid như Đại hội Dân tộc Phi và lên án chủ trương khủng bố và chủ nghĩa cộng sản.

Năm 1983, khi một hiến pháp mới cho Nam Phi được đề xuất nhằm chống lại phong trào chống-apartheid, Tutu đã giúp lập ra "Ủy ban diễn đàn quốc gia" để đấu tranh chống lại việc thay đổi hiến pháp nói trên.[7] Mặc dù sự chống đối chế độ apartheid của ông, Tutu đã bị chỉ trích là "phẫn nộ có chọn lựa" bởi thái độ thụ động của mình đối với chế độ đảo chính ở Lesotho (1970-1986), nơi ông đã giảng dạy từ 1970-1972 và phục vụ với cương vị Giám mục từ năm 1976-1978, chỉ rời khỏi đó khi cuộc nội chiến nổ ra. Điều này tương phản tồi tệ với thái độ canđảm của nhân viên Giáo hội Tin Lành Lesotho bị giết hại.

Năm 1986, ông nhận được chức công dân danh dự của thành phố Reggio nell'Emilia (Ý), thành phố đầu tiên trên thế giới trao phần thưởng quan trọng này cho Desmond Tutu.

Năm 1990, Tutu và cựu Hiệu trưởng danh dự của Đại học Western Cape – giáo sư Jakes Gerwel – thành lập "Hội giáo dục Desmond Tutu" nhằm tài trợ cho các chương trình phát triển trong giáo dục cấp ba. Việc làm trung gian hòa giải của Tutu để ngăn chặn chiến tranh chủng tộc có thể xảy ra tại tang lễ của Chris Hani, nhà lãnh đạo Đảng cộng sản Nam Phi trong năm 1993. Tutu đã khích lệ đám đông 120.000 người lặp lại hoài hoài sau khi ông hát: "Chúng ta sẽ được tự do !", "Tất cả chúng ta !", "Người đen và người trắng cùng với nhau !"[8]

Năm 1994, Tutu được bổ nhiệm làm người bảo trợ "Chiến dịch thế giới chống sự hợp tác quân sự và hạt nhân với Nam Phi" và Hành động từ Ireland. Năm 1995, ông được Nữ hoàng Elizabeth II bổ nhiệm làm mục sư tuyên uý kiêm Sub-Prelate (tương đương phó Giám mục) của Venerable Order of Saint John (dòng thánh Gioan đáng kính)[9].